# E250｜mRNA的第二战场：对话英博，拆解Moderna人类首个肿瘤疫苗三期突破 硅谷101|中国版 · 2026-08-28 Moderna与默沙东联合开发的个体化mRNA肿瘤疫苗在三期临床中显著延长黑色素瘤术后患者的无复发生存期，推动Moderna股价一度暴涨177%；艾博生物创始人兼CEO英博博士在节目中拆解了这一突破及其背后的“一人一药”机制。英博曾任职Moderna，他解释了如何通过测序找出每位患者肿瘤独有的新抗原（上限34个），编码成mRNA并包裹进脂质纳米颗粒，教会免疫系统追杀肿瘤；同时与PD-1联用，解除肿瘤的免疫抑制，形成“手术刀+疫苗+PD-1”的未来疗法。节目还对比了技术路线，Moderna与BioNTech均布局个性化与现货型疫苗，国内艾博生物等也在同步押注。生产被形容为“制药噩梦”，须在4-6周内完成从取样到QC的全流程，艾博生物正以全自动小型化设备将成本降至普通人可负担的几十万元级别。英博认为AI在新抗原预测与mRNA序列优化中已至关重要，但“AI离开自动化就是空谈”，且LNP递送系统的从头模拟仍需要巨大算力；监管又要求临床阶段工艺不得更改，形成双重挑战。他预计这款疫苗获批将改变肿瘤治疗现状，未来5到10年内mRNA肿瘤疫苗将在更多癌种中获批，但目前Moderna尚未公布具体风险比等完整数据。 ## Questions this episode answers ### Moderna这次股价为什么大涨177%？三期临床到底证明了什么？ 英博博士指出，华尔街看重的逻辑是Moderna不再只是一家传染病疫苗公司，而是打开了比预防性疫苗定价空间更大的肿瘤市场；这次三期试验在黑色素瘤术后患者中达到无复发生存期主要终点，疫苗联合PD-1显著优于单用PD-1，所以股价在这一天之内上涨了177%。 [9:21](https://101.podhood.com/f3c7ec92-5b44-4c43-b6b2-37d69f3bbe02?t=561000) ### 个性化肿瘤疫苗的作用机制是什么？为什么要和PD-1联合使用？ 英博博士说，个性化肿瘤疫苗只针对肿瘤上才有的新生抗原，打进去相当于给免疫系统“点上一把火”，让它精准识别肿瘤细胞；PD-1的作用则是去掉肿瘤细胞对免疫系统的抑制，相当于松开刹车，让识别后的免疫系统能真正攻击肿瘤，因此联用能起到“一加一大于二”的疗效。 [14:10](https://101.podhood.com/f3c7ec92-5b44-4c43-b6b2-37d69f3bbe02?t=850000) ### 为什么说个性化肿瘤疫苗是制药“噩梦”？4-6周内如何完成？ 英博博士称，患者肿瘤切除后的恢复窗口很短，4-6周内必须把专属疫苗做出来。流程是从肿瘤和正常组织对比测序开始，预测新抗原并合成DNA模板，再用体外转录生产mRNA，包进脂质纳米颗粒，经过质检后送回医院；整个流程必须紧凑、自动化，才能赶上治疗窗口。 [18:15](https://101.podhood.com/f3c7ec92-5b44-4c43-b6b2-37d69f3bbe02?t=1095000) ### 为什么肿瘤疫苗研究了这么多年，直到现在才有三期突破？ 英博博士说，肿瘤本身比病毒复杂得多，而且不是单一病因；新冠疫苗能快速成功，是因为已有RSV pre-F抗原等基础，且大流行期间健康受试者多、入组快。肿瘤疫苗需要筛选符合入组标准的术后患者，所以周期长；Moderna目前只是读出了积极信号，还没有正式获批上市。 [1:10:55](https://101.podhood.com/f3c7ec92-5b44-4c43-b6b2-37d69f3bbe02?t=4255000) ## Key moments - **[0:00] 开场与背景** - [0:54] Moderna股价8月19日单日暴涨177%，市值从250亿到690亿美元——人类首次在三期临床验证mRNA疫苗可治疗癌症 - [3:27] 英博拆解Moderna四大方向：肿瘤治疗、罕见病、传染病疫苗、个性化肿瘤疫苗，合作伙伴包括AZ和Merck - [5:18] 英博回忆2019年回国创业：“我是投资人见过的第一个从Moderna回来的活人”，当时国内对mRNA知之甚少 - **[8:56] 三期突破** - [9:48] 华尔街给Moderna暴涨的逻辑：它不是传染病疫苗公司，而是传染病疫苗+肿瘤市场的星辰大海，英博认为反馈还在路上 - [12:34] Interpath 001三期：1000多名黑色素瘤术后患者，个性化疫苗+PD-1的无复发生存期显著优于PD-1单药 - **[14:10] 一人一药** - [14:10] Q: 为什么肿瘤疫苗要和PD-1联用？A: PD-1摘掉肿瘤给免疫系统的刹车，肿瘤疫苗点火，一加一大于二 - [16:01] 个性化肿瘤疫苗原理：只瞄准肿瘤特有的新抗原，把癌细胞当外来病毒训练免疫系统，避免传统化疗杀敌一千自损八百 - **[18:15] 制造挑战** - [18:21] 英博称个性化肿瘤疫苗是药品制造噩梦：4-6周内完成取样、测序、新抗原预测、mRNA生产、LNP包封和QC - [20:25] 4-6周怎么挤出来：测序只需几天，DNA模板却要数天到数周，mRNA生产一天、包封一两天，QC一步不能少 - [22:29] 自动化在个性化疫苗中的难点：从序列拿到后全流程可无人化，只要有人干预就是瓶颈，每步又要通用又要精准 - [24:02] 未来商业化：1000多名患者不是同天入组，每台生产机器只做一个病人，并用一次性设备防交叉污染 - **[24:42] 未来疗法** - [25:10] 英博个人猜想：未来肿瘤治疗=手术刀+个性化肿瘤疫苗+PD-1，手术刀清肉眼可见肿瘤，疫苗清散落癌细胞 - **[27:58] 新抗原** - [28:10] Q: Moderna为什么把新抗原数上限设为34个？A: 不是生产上限而是风险收益比，即使只有10%命中率也足以启动免疫杀伤 - [30:00] 肿瘤逃逸与抗原网：覆盖新抗原越多，肿瘤须一次突变掉多个才能逃逸，网撒得越大癌细胞越难幸存 - **[31:40] 扩展适应症** - [32:15] Moderna先选黑色素瘤：2B到4期术后3个月到1年就可能复发，能快速读出结果；成功验证的是肿瘤疫苗的杀伤机理 - [35:19] 肿瘤疫苗要趁免疫系统健全时用：不能在化疗放疗摧毁后再指望它激活，术后切除期是最佳窗口 - [37:13] 无复发≠无进展：黑色素瘤试验的RFS终点意味着肿瘤切除后不复发，患者处于无肿瘤状态，可视为治愈效果 - **[38:13] 技术路线** - [39:00] 肿瘤疫苗的技术版图：除mRNA外还有DNA、多肽甚至细胞疗法；固定抗原off-the-shelf便捷，个性化免疫耐受低但贵且慢 - [42:39] 中美肿瘤疫苗研发对比：英博认为临床进度有差距，但认知差距不大；AI算法和国内临床资源可能带来后发优势 - [43:38] 个性化肿瘤疫苗必须本地化部署：算法和工艺都要在本地复制，人类遗传资源不出境，且算力要求没有想象中高 - **[45:05] 安全性** - [45:22] Q: 肿瘤疫苗比CAR-T更安全吗？A: CAR-T主要风险是CRS细胞因子风暴，mRNA疫苗缓慢表达抗原，CRS报道少之又少 - [47:24] 艾博生物三条肿瘤疫苗路线：TSA驱动突变（EGFR/KRAS）、TAA肿瘤相关抗原（NY-ESO、TP53）、个性化neoantigen - **[50:15] 成本** - [50:22] 英博给出中国个性化肿瘤疫苗价格预期：最多几十万且是lifetime费用；CAR-T百万一针让受众和盈利都受限 - [52:44] 英博：“做大容易，做小难”——艾博正把mRNA生产流程做成小型全自动设备，端到端按一键几小时出疫苗 - **[56:21] 自动化与AI** - [58:58] 英博：“AI离开自动化就是空谈”——自动化产生数据训练AI，艾博用自动化数据驱动AI发展 - [59:27] AI在肿瘤疫苗里不是点缀：从新抗原预测到mRNA序列优化贯穿全程，个性化疫苗的每个序列都是算出来的 - [1:01:27] LNP是AI还算不动的难题：模拟脂质纳米颗粒自组装的算力目前难以实现，一旦突破将极大加速核酸药物 - [1:03:58] 个性化疫苗只变序列、不变递送：LNP递送系统固定，若效率提升100倍，剂量和成本都会下降 - [1:05:05] 马斯克说疫苗会变成软件问题 vs 英博：工程和算法可以很快，但药品监管和QC放行至少两周，暂时压不短 - **[1:06:05] 监管与展望** - [1:06:16] 个性化疫苗的监管锁：从一期开始算法和工艺就不能改，药品监管与AI持续迭代之间的矛盾需要和监管讨论 - [1:07:44] 监管审批的不是一个产品而是一套平台技术：Moderna靠新冠证明平台安全性，靠一二期证明剂量可靠性 - [1:08:25] Moderna目标2027年上市首款个性化肿瘤疫苗，英博认为公司、患者和监管都有动力推动尽早获批 - [1:09:59] 新冠疫苗练了兵：mRNA生产工艺的纯度和杂质控制得到巨大提升，直接反哺肿瘤疫苗质量 - [1:10:57] 为什么肿瘤疫苗等了几十年：肿瘤多病因且复杂，新冠疫苗有现成pre-F抗原，肿瘤患者入组筛选慢，治疗性产品周期天然更长 - [1:13:12] 英博预测：5-10年内PD-1获批的适应症中，mRNA肿瘤疫苗会陆续获批，改变肿瘤治疗现状 ## Speakers - **Yushan** (host) - **英博** (guest) ## Topics mRNA肿瘤疫苗 ## Mentioned BioNTech (company), Merck (company), Moderna (company), 艾博生物 (company), CAR-T (product), EGFR (product), Interpath (product), KRAS (product), Kechota (product), LNP (product), PD-1 (product), mRNA (product) ## Transcript ### 开场与背景 **Yushan** [0:01] Hello 大家好 ， 欢迎收听 《 硅谷 101》， 我是泓君 。 那有一个好消息是 ，9 月 10 号我会去上海的外滩大会 ， 将会在主论坛还有 Token 效率论坛上和大家见面 。 外滩大会是全球高级别的前沿科技与金融科技的盛会 ， 那本次呢还设置了超现实的 AI 音乐会 、 科技展 、 创投 meetup 这些有趣好玩的环节 。 如果大家感兴趣 ， 可以在 shownotes 中找到链接来报名参与 ， 名额有限 ， 先到先得 。 也很期待啊能够在线下跟大家见一见 。 那我们今天的节目是评论区呼声很高的 mRNA 肿瘤疫苗 ， 先说一个数字啊 ，177%。 这个是 Moderna 的股价在 8 月 19 号这一天之内的涨幅 ， 从 250 亿美金的市值到 690 亿美金 。 华尔街为什么疯狂 ？ 因为这一天 ， 人类第一次在三期临床上验证了一件事情 ：mRNA 疫苗可以用来对付癌症 ， 至少呢先从黑色素瘤开始 。 所以很多人啊也把它和当年新冠疫苗的突破相提并论 ，mRNA 技术的第二战场正式打响了 。 它的逻辑也很特别 ， 它是为每一个病人定制一支专属的疫苗 ， 教会他自己的免疫系统去追杀癌细胞 ， 可以说是一人一药 。 那所以这期节目我们也是在看到这个新闻之后啊 ， 很快联系到了在 mRNA 领域有自身研发和从业经验的中文嘉宾 。 他是艾博生物的创始人英博博士 ， 十年前他就在 Moderna 从事肿瘤疗法的研究 ，2019 年回国创业 ， 做出了第一个在海外获批临床使用的国产 mRNA 新冠疫苗 。 同时呢他也在搭建肿瘤疫苗的研发体系 ， 可以说是这条赛道的亲历者与押注者 。 不过癌症疫苗其实一直都不是一个新概念 ， 科学家探索了几十年， 为什么偏偏到今天 mRNA 肿瘤疫苗才第一次跨过了三期临床这道门槛 ？ 那这期节目呢 ， 我们就会从 Moderna 三期的结果出发啊 ， 拆解个性化癌症疫苗到底是怎么工作的 ，也会聊一聊 Moderna、BioNTech 和中国公司正在押注的不同的技术路线 ，以及 AI 在其中到底解决了什么问题 。 那下面就请收听我们生物医药的研究员宇山与英博博士的对话 。 英博博士欢迎来到 《 硅谷 101》， 要不然先给我们的观众介绍一下您自己 。 **英博** [2:47] 好的好的 ， 首先叫英博 ， 然后艾博生物的创始人。 以前呢是从 06 年开始的 ， 应该说是我的整个 professional career 都是在和核酸药物打交道 ， 做过小核酸 ， 做过 mRNA， 然后做过基因治疗的产品 。 所以说在回国创业的时候 ，也就选择了 mRNA 作为整个公司发展的一个基础平台 。 **Yushan** [3:06] 嗯嗯 ， 对 ， 我看到其实您之前也有在最近大火的 Moderna 的从业经历 ， 然后您之前在那边去担任高级科学家 ， 然后以及项目负责人， 包括您也一直在从事核酸行业的开发的工作 。 那您是为什么会选择这个领域 ， 然后包括在 Moderna 期间 ，是不是当时也已经参与了一些肿瘤疫苗的研发 ？ **英博** [3:27] 嗯 ，Moderna 首先它是一个平台型的公司 ，在当时的话也是整个 mRNA 领域领头的企业 ， 所以说它方向上大致分为四个当时， 一个是肿瘤治疗 、 罕见病 、 传染病疫苗 ，以及个性化肿瘤疫苗 。 这四个 pillar 都是跟不同的 partner 一起来建立起来的 。 当时比如说肿瘤的话是和 AZ 叫 Oncido， 传染病疫苗叫 Valero， 罕见病的话 Lpidero 和 Alexan 当时有合作 。 最后一个的话是个性化肿瘤疫苗 ，是 Keppern 和 Merck 有合作 ， 就是 personalized cancer vaccine， 这样的话几个字母拼起来的意思 。 对我来说最大的收益还是接触到了整个 mRNA 的一个平台 ， 当然我个人也贡献了自己的一部分力量 ， 就是在整个的 DCYMC 的研发上面 。 **Yushan** [4:15] 您当时是在这个四个板块中的哪一边 ？ **英博** [4:18] Oncido 主要是做肿瘤治疗的产品 。 **Yushan** [4:20] 哦 ， 肿瘤治疗产品 。 **英博** [4:21] 对的 。 **Yushan** [4:21] 它这个也是用 mRNA 的平台对吧 ，但它和个性化的疫苗是有一些区别的 。 **英博** [4:28] Moderna 是非常专注的一家公司 ， 即使在新冠疫情之后， 它其实也只是专注于 mRNA 技术路线的发展 。 而基于这样一个平台 ， 公司来判断做什么样的治疗领域最符合逻辑 。 **Yushan** [4:44] 明白 。 后面您就回国创业做艾博生物 ， 您也是聚焦在 mRNA 这个领域吗 ？ **英博** [4:51] 我们只聚焦在 mRNA 这个领域 。 当时像我的经历和经验的话 ， 小核酸相对比较多 ，但是回国之前和国内一些做小核酸领域的前辈们也都聊了一聊 ， 觉得国内不缺一家做小核酸的公司 。 而恰恰相反 ， 当时国内做 mRNA 是相对来说公司是比较少的 ， 那么总有一个人要把这件事情做起来 。 **Yushan** [5:13] 您当时回国的那个时候 ，19 年国内这个 mRNA 这个产业是一个什么样的现状啊 ？ **英博** [5:18] 国内很多投资人当时是对 mRNA 非常不了解 。18 年年底 Moderna 上市 ， 所以说大家对 mRNA 至少这个领域是不得不去稍微看一看 ，但是还是知之甚少 。 比起小核酸从 2000 年初开始有发展的话 ， 大家对 mRNA 领域到底有哪些技术难题挑战 ， 它能做什么样的事情 ，其实了解是非常非常之有限的 。 甚至有投资人跟我说 ， 我是他见过的第一个从 Moderna 回来的活人。 **Yushan** [5:47] 那您当时是怎么样决定离开波士顿 ， 回国去做 mRNA 的创业 ？ **英博** [5:52] 原因比较复杂 ， 最后一家公司是从 Boston 搬到了 San Francisco， 对我来说 Boston 相当于是一个具有特殊意义的城市 ， 十几年都在这里 。 如果是随着公司从 Boston 搬到 San Francisco，其实也就隔着个太平洋就回家了嘛 ， 所以说还不如我直接就回家 。 最后是在小核酸 mRNA 基因编辑之间选择了不是最成熟的那一条技术路线小核酸 ，但是也不是当时觉得离成熟还很远的基因编辑 ， 所以选择一条折中的 mRNA 的路线 。 同时我认为 mRNA 做传染病疫苗 、 做肿瘤的治疗 ， 这两个方向在国内都是有巨大的治疗的市场 。 **Yushan** [6:30] 嗯 ， 您要不然大概给我们介绍一下您之前的求学 ， 包括您的从业的这个经历 。 **英博** [6:35] 本科本来是学生物 ， 出国的时候本科的同学已经在国外的 ，因为我读了研究生出国 ， 所以说国外同学给我建议说你看看有没有办法去做跟药剂学相关的 ， 这样的话以后可能更接近于应用 ， 对我个人的性学比较适合 。 所以说我就在国外读了药剂学的博士 ，而药剂学博士的毕业论文就是关于小核酸的递送 。 当时的项目还是由 LNP 资助的 ， 然后加入了 Dicyn 这样做小核酸 ， 所以说小核酸对我来说工作的时间是最长的 ，在我心里永远是有一个 soft corner。 但是回国毕竟创业的时候 ， 你要考虑到一是需求 ， 二是跟自己的经验和经历相关 ，而这是涉及到我第二份从业的经历在 Moderna。 因为小核酸的话在 15 年左右有一个巨大的转折 ， 从 LNP-based delivery 就是递送到 GalNAc 肝脏递送 ，而我的经验主要是基于递送系统 ， 就是 LNP lipid nanoparticle。 所以说当时我是从原来的第一家公司 Dicyn 到了 Moderna， 然后做基于 LNP 系统的开发 。 第三份工作的话就是从 Moderna 到基因治疗的公司 ，也是 Moderna 的前高管创立的公司 。 这是整个三份在 Boston 的 professional 的经历 ，但回国的话也是基于这三份经历选了 mRNA 作为公司所发展和立足的方向 。 **Yushan** [7:50] 之前您在波士顿都是在业界 ， 都是在公司里面 ，其实应该也都是有一套比较完整的公司的体系 ， 然后您回到国内以后开始做 mRNA 创业 ， 首先是国内可能对这个领域的认知也比较有限 ， 然后呢您也是开始创业 ， 就从 0 到 1 开始做一家公司 ， 这个是什么样的一个转变 ， 你是怎么样的一个心路历程 ？ **英博** [8:09] 转变是挺大的 ，但是好处是这样子 ， 就是国内和国外 BioTech，BioTech 其实它并谈不上什么体系 ，因为做的都是 emerging technology， 那么 technology 是新的 ， 所以说技术是新的 ， 那么你要围绕着技术搭建一套成熟的体系 ，而不是说围绕着一套传统的技术搭建一套平台 。 这几家公司它的体系其实都是围绕着技术来搭建的 ，而我觉得在 Boston 这些年的工作经验 ， 对我整个国内创立公司是有着非常非常重大的影响的 。 最大的一个就是我不畏惧去面对这些未知 ，而面对一个比较动荡的环境 ，BioTech 从来就是这样 ， 我们必须要时刻拥抱着对于未来 、 对于未知 、 对于科研的不确定性 。 ### 三期突破 **Yushan** [8:56] 嗯 ，是的是的 ， 太棒了 。 那我们就来说一说最近非常大热的 Moderna 吧 ，是因为它跟 Merck 共同开发的这一个肿瘤疫苗 ， 它在一个非常大型的多人参加临床实验中获得了三期的积极成果 ， 然后也导致它的这个股价盘中一度大涨 200%， 是一个可能在整个生物医药的二级市场都非常罕见的一个事件了 。 那您怎么看待 Moderna 这一次股价的飙升 ， 您觉得它这个增长背后是一个什么样的逻辑呢 ？ **英博** [9:26] 我们恰好在这个实验结果出来之前的一个周末 ， 开了一个 off-site 的战略会 ， 这样一共三天 。 而我们在战略会上对于整个全球竞争格局的分析 ， 包括 Wall Street 对于 Moderna 的认知 ， 认为这个公司未来的看点不在于传染病疫苗 ，而在于肿瘤疫苗以及肿瘤治疗 。 所以说在周中的话 ， 正好就看到 Moderna 三期临床实验 ， 我们不能说成功 ，但是一个非常 positive 的 readout， 这实验叫 Interpath 001， 联合 Kechota 在黑色素瘤患者中手术切除之后， 它的无复发生存时间巨大的成功 ， 跟 PD-1 相比 ， 这个实验验证了一些以前没有被证实 、 没有被 confirm 的一些猜想 。 第一就是 Moderna 的天花板绝不是一个传染病疫苗的公司 ， 如果是一个传染病疫苗的公司 ， 那么它的天花板是可预期的 。 可是如果 Moderna 是一个传染病疫苗公司 ， 加上一个更大的肿瘤市场 ， 就是 oncology， 这样的话未来几乎是星辰大海 。 因为你可以想象整个肿瘤病人的群体 ， 还有一个就是预防性药物的定价和治疗性药物定价的空间又不同 。 这是为什么我们觉得 Wall Street 或者整个二级市场给 Moderna 这么积极反馈的原因所在 ，但其实我觉得这样的反馈还只是在路上， 未来应该还会有更多更多的 positive 的 feedback 也好 ， 或者是二级市场正向的反馈也好 ， 给到这样一家公司 。 因为对于这样一家公司来讲 ， 面对着很大的未知 ， 尤其是做很多开创性的研究 ， 人们应该对它只有 respect， 首先是无论成败 ， 更重要的是它为了大家趟出了这么一条路 ， 肿瘤疫苗在肿瘤治疗以及术后防复发中真的会起到巨大的作用 。 **Yushan** [11:14] 您刚刚说它是一个星辰大海的公司 ， 然后有很多年默默的耕耘 ，是不是可以帮我们的观众也简单的回顾一下 Moderna 在肿瘤疫苗的这个研发 ， 它是什么样的一个积累 ， 到了今天这样的一个结果 ？ **英博** [11:26] 大家看 Moderna 的公司成立是在 2010 年， 当时基于的技术平台就是整个的 mRNA， 个性化肿瘤疫苗它带来的挑战是巨大的 ，因为大家看到的其实还只是科研 ，但实际上做药从来不简简单单是一个科研的挑战 ， 更多的是科研加上整个 CMC 生产 ， 是一个应用技术的挑战 ， 如何能把一款药生产出来 。 而个性化肿瘤疫苗就代表着对于 CMC 整个生产工艺技术要求的一个极限 ，因为它是一个个性化疗法的产品 ， 同时对于监管来说也是一个新的产品 ， 监管也要面临很多的一些新的要求 ， 去怎么样子控制这样一款产品的质量 。在过去十几年的时间里面 ，Moderna 作为这个行业的先驱 ， 真的是做了很多很多在幕后的研发开发 ， 包括对于风险的克服 ，是我们在屏 幕前面可能是感受不到的 。 **Yushan** [12:20] 嗯 ， 那我们也非常期待它后面的积极的结果 。 也想请您稍微给大家介绍一下它的这个临床三期实验 ， 它大概是一个什么样的设计 ， 像您说是一个积极结果 ， 那它到底对于黑色素瘤这个治疗它到底意味着是什么 ？ **英博** [12:34] 嗯 ，Interpath 001 这样一个实验的话 ， 是一个全球多中心 ， 大概入组了 1,000 多位病人， 它的是双盲随机疗法的这样一个实验 ， 一个 arm 呢就是个性化肿瘤疫苗加上 PD-1， 加上 Kechota 和 Merck 合作的这个 ， 另一个 arm 就是 PD-1 only。在术后切除黑色素肿瘤的患者中， 它是因为是比较晚期的黑色素肿瘤的患者 ， 这样的患者一般来说在手术切除掉肿瘤之后， 三个月到一年之内就会有复发 ，也 就是肿瘤会重新长出来 。 那么它带给公司一个机会 ， 就是我可以在很短的时间内 ， 我就可以看到我的药物是否有效 。 如果有效的话 ， 那么它的无复发时间就应该大大的延长 ， 这也是整个实验设计的一个主要终点 ，primary endpoint 就是 recurrence free survival。在这样的一个时间点的对比上， 个性化肿瘤疫苗联合 PD-1，Kechota 是要远远好于 PD-1 only 的 ， 这两个之间的差异达到了统计学的显著的意义 。 所以说这也是大家认为这样一款产品目前它是有极大极大的成功率的 。 当然最后的话还是要看 overall 的 survival， 就是 OS 生存率 ， 能有进一步的延长 。 可是目前来讲 ，recurrence free survival 就应该是直接对应着生存期的延长 ， 它和最早免疫原性是否能转化成生存率的延长还是不一样的 ，因为没有复发 ， 那么必然生存期会有一定的延长 。 ### 一人一药 **Yushan** [14:10] 嗯 ， 刚才像您讲到它临床设计的两个 arm，也就是两个不同的这个分组 ， 一边呢它是联合 PD-1 药物 ， 我们也可以稍微展开讲一讲 ， 首先这个 PD-1 药物它是什么 ， 为什么是要做这样的一个联合的机制 ， 相比于不做这个联合 ， 包括它的这个实验设计背后的一些考虑吧 。 **英博** [14:28] PD-1 可以被称之为肿瘤免疫治疗上最伟大的发现之一 ， 当然发明者也得了诺奖 ， 它我们简称为 immune checkpoint inhibitor，因为肿瘤之所以它无限生长 ，是因为它可以抑制免疫系统对它的识别 ，而 PD-1 的作用就是去掉肿瘤细胞对于免疫系统的这样一个拮抗 ， 使得我们的免疫系统可以作用在肿瘤细胞上， 使它不再能无序的生长 。 所以说 PD-1 目前已经成为整个肿瘤免疫疗法的基石 ， 就是 cornerstone。 目前认为所有的免疫疗法都是应该基于 PD-1 的基础上， 甚至是对于 PD-1 低表达的病人， 临床有些医生认为病人也真有可能从 PD-1 的使用中获益 。 而这样的话呢 ， 个性化肿瘤疫苗它相当于是给免疫系统点上一把火 ， 让免疫系统能更好的识别肿瘤细胞 。 但是如果识别了肿瘤细胞 ， 可是如果能抑制免疫系统攻击的话 ， 这就是 immune tolerance 的一个概念 ， 那么还是没有效果 。 而 PD-1 的话就可以把这个去拮抗的作用去掉 ， 所以说免疫系统可以识别 ， 可以攻击 ， 这样的话可以起到了一加一大于二的作用 。 所以说这也是个性化肿瘤疫苗和 PD-1 联用能起到非常好的这么一个疗效的原因所在 。 **Yushan** [15:41] 对 ， 个性化肿瘤疫苗在 Moderna 的发布中， 它用的是个性化新抗原疗法 ， 首先这个个性化 ， 然后包括新抗原 ， 包括您刚刚提到其实利用这个肿瘤疫苗是可以帮助免疫细胞更好去识别肿瘤 ， 那它这个个性化的新抗原疗法或者这个肿瘤疫苗 ， 它大概是一个什么样的机制呢 ？ **英博** [16:01] 首先传统的肿瘤药物基本上都是会面临一个杀敌一千自损八百 ， 甚至是杀敌八百自损一千的这样一个局面 ，因为它很少可以完全区分快速分生的肿瘤细胞和快速分化的人体正常的细胞 。 所以说我们可以看到病人有这种恶心呕吐脱发的现象 ， 这就是因为这些药物也会攻击胃肠道的细胞以及我们的毛囊细胞 。 而个性化肿瘤疫苗它的作用是我们一定是针对只在肿瘤上表达的新生抗原 ， 我们叫它疫苗 ，也是因为它应用了传染病疫苗的一些原理 ， 使得我们机体把这种肿瘤细胞当做一个外来病毒来识别 ， 所以说可以起到精准杀除的作用 。 这样的话 ， 个性化肿瘤疫苗的受试者在临床上不良反应是极低的 ，而且病人的依从性也会非常好 。 我个人的观点 ， 个性化肿瘤疫苗可以是基于所有疗法上对于病人的一种极好的补充 ， 可以使得你的免疫系统能更有效的 、 更准确的杀伤肿瘤细胞 ，而不去攻击正常的人体细胞 。 个性化的意思就是一人一药 ， 针对不同的病人， 我们要有不同的药物的开发 ，而每个人的肿瘤它其实是一个非常非常异质化的 ， 它的 heterogeneity 是非常高的 。 **Yushan** [17:22] 这个异质化是指的 ？ **英博** [17:23] 因为每一个人的肿瘤其实是自身的细胞突变产生的 ， 虽说都叫肠癌 、 肺小细胞肺癌 ， 或者是都叫胰腺癌 ，但是每个人的肿瘤是不一样的 。 如果你把这样的一个肿瘤当做一类病来处置的话 ， 那么病人最后只能获得一个预期之内的 survival。 但是呢 ， 个性化肿瘤疫苗不一样 ，是我把每一个人的肿瘤当做一个个性化的疾病来处置 ， 只有开发针对每个人肿瘤上面的特异性的新抗原 ， 就是肿瘤上面的特异的标记物 ， 我们把这一段识别出来 ， 把它做成疫苗打回到人体内 ， 相当于是指导免疫系统 特异性的去杀伤带有这些标记物的肿瘤细胞 ， 从而可以使得免疫系统不去攻击那些正常的细胞 。 这是整个个性化肿瘤疫苗设计的原理 ，以及它为什么可以达到这样疗效的一个作用 。 ### 制造挑战 **Yushan** [18:15] 那它实际上从一个生产制造的过程 ， 大概又要经历一些什么样的步骤呢 ？ **英博** [18:21] 生产过程来说的话 ， 个性化肿瘤疫苗堪称是药品制造的 nightmare，因为从开始的取样到最后产品生产出来 ， 记住它跟传统的细胞疗法还不一样 ，因为肿瘤的病人它的病情发展是非常快的 ， 那么我们不可能让肿瘤病人在术后等太久 。 业界认为 4-6 周是一个最佳的期间 ，因为切除掉肿瘤之后， 病人不管怎么样都要有这样一段时间的恢复期再用药 。在术后恢复期 ， 如果你能把药物生产出来 ， 就等于说是一点都没有去影响 、 去耽搁病人接受治疗的一个窗口 。 如果是你耽搁了的话 ， 这些肿瘤细胞可能很快又会重新生长出来 ， 大家可想而知给治疗就会带来巨大的挑战 。 可是在 4-6 周把这样一个个性化的产品生产出来 ， 对于任何公司来说 ， 对于符合药品生产制造管理的条例的角度来说的话 ， 都会是一个巨大挑战 。 因为第一要先从病人上面取肿瘤细胞 ，以及肿瘤旁边的正常组织 ， 两相对比测序去获取我们认为哪些可能是只在肿瘤上表达 ，并且可能引起高度免疫原性的 ， 我们叫新生肿瘤抗原 ，也就是 Neoantigen， 然后把这些 Neoantigen 用反向就是 reverse engineering 的方式 ， 把它编码成 mRNA 的个性化肿瘤疫苗 ， 再包裹在 LNP 就是 lipid nanoparticle 脂质纳米颗粒中， 最后还要经过一系列的 QC 过程 ， 然后打到 病人体内 ， 整个过程要在 4-6 周之内完成 。 对于整个生产的挑战是非常非常巨大的 ， 这和生产一个 generic 的 drug 或者是一个通用型的产品 ， 大量的生产广谱型适用于病人， 它面临的挑战是完全不一样的 。 **Yushan** [20:10] 嗯 ， 可以给我们再稍微细讲一讲 ， 就是您说 4-6 周其实是一个挺长的时间 ， 那从做这个肿瘤疫苗个性化的新抗原疗法 ， 它这个每一步大概它是需要经历多长的这个周期 ， 这个也可以给我们稍微拆细讲讲 。 **英博** [20:25] 可以稍微讲一讲几个步骤吧 ， 第一步是取样 ， 第二步测序 ， 测序的这一步很关键 ，因为它是识别我们肿瘤细胞里面特有的这些新抗原和正常细胞里面哪些是在正常细胞里面没有覆盖的 。 通过这些新抗原的话 ， 要通过自己的算法 ， 这点又很重要 ，因为基于现在整个一个 AI 的发展 ， 它要预测哪些是真正有意义上的新抗原 ， 这些过程都可以很快 ， 相对而言 ，因为随着技术的发展 ， 我们可以说是 in order of days， 几天就可以生产 ， 一周之内就可以完成 。 但是下面一步就是我们要有了这些序列之后， 我们要生产 mRNA， 通常 mRNA 的生产是用叫 in Vitro Transcription（IVT）的方式 ， 那么我们需要 DNA 的模板 ， 这个模板获取的方式不同 ， 可以有纸粒的方法 ， 可以有其他的方法 。 所以说这里面又可以体现出每个公司每一家对于整个 CMC 技术的把握 。 生产了 DNA 模板之后 ，在 DNA 模板的前提下， 我们在体外就是 IVT， 我们叫 in Vitro Transcription， 整个是 cell-free 的方式把 mRNA 生产出来 ， 生产出来之后要进行纯化 ，因为这是产品 ， 这是药物 。 生产出来之后的话 ， 得到了纯化的 mRNA，DNA template 可能是要 multiple days to weeks， 然后是到 mRNA 生产 ， 这个基本上一天就可以完成 。 然后包封就是包裹在脂质纳米颗粒里面 ， 大概一天到两天也可以完成 。 但后面的话 ，因为是一个药品 ， 它的质量检测 ， 它的 QC 过程 ， 这个是必不可少的 。 整个这个过程我们说的就是一到两周 ， 再把它打回到病人体内 。 所以说 4-6 周其实给我们真正生产的时间留出来的并没有想象中的那么多 ，而整个的过程的话 ，是要完完全全按照一套非常紧凑的流程来做的 。 这也就是目前来讲为什么各个公司 ， 包括艾博生物 ， 我们都在大力发展自动化的一个原因 ，因为如果没有自动化的话 ， 整个流程就不可能做到无人干预 ， 然后在这样一个紧凑的时间范围内把它完成出来 。 **Yushan** [22:29] 那您说的这个自动化是在刚刚提到的步骤中， 什么样的环节可以做到自动化呢 ？ **英博** [22:35] 几乎是从取样测序拿到了序列之后的话 ， 整个过程可以通过自动化来完成 ， 这是我们目前可以做到的一个水平 。 **Yushan** [22:43] 嗯 ， 我再理解一下， 就是我们从术后的这个肿瘤患者 ， 从他切除的这个肿瘤的组织中拿到这个样本 ， 把这个样本后面的环节就都挪到公司 ， 或者就是公司的这个实验室里面去进行是吧 ？ **英博** [22:56] 对 ， 测序的这一步 ， 样本的分析可以在医院 ，因为这是最节省时间的 ， 任何一步转运都需要时间 。 测序之后我们拿到了序列的信息 ， 这一步在云端就可以完成 ， 公司就开动自己内部的 machinery， 整个一套流程下来 ， 把个性化肿瘤疫苗生产出来 ， 最后端到端再运回到医院 。 **Yushan** [23:15] 这个自动化过程中的难点会在什么环节呢 ？ **英博** [23:21] 每一步都是难点 ， 既要它全自动 ，不能有人干预 ， 任何一步有了人为的干预 ， 那必然就会成为一个 bottleneck。 但是呢 ， 每一步的话 ， 等于说你要设计出一套足够通用 ，但又足够精准的流程 ， 可以使得每个人生产出不同的产品 ， 都能达到最后你一个质量控制的要求 。 所以说你可以想象对这套系统的挑战是巨大的 。 **Yushan** [23:45] 嗯 ， 比如说 Moderna 他们的这一个三期实验 ， 它入组了 1,000 多个患者 ， 那如果是在您刚刚描述的一个自动化的情形下， 这么多病人的样本 ， 它是意味着你的这个实验室是要有一个非常大的分析的产能 ， 就我也试图再理解一下它这里面这个过程 。 **英博** [24:02] 嗯 ， 你可以把它理解成一台一台单独的为每个病人设计的机器 ， 来生产每一个病人需要的产品 ，但是这 1,000 多个病人不是同一天入组的 ， 它还是有分隔的 ， 只不过是到了未来真正商业化的时候 ， 那么你面临的病人群体将是巨大的 。 怎么办 ？ 你又要保证每个病人药物生产的及时性 ，但是要防止交叉污染 。 所以说你就需要每个不同的机器只做一个病人的产品 ， 做完了之后的话 ， 它还要进行适当的消毒 QC， 才能用来进行下一个病人产品的生产 。在这个过程中， 除了自动化 ， 每个公司还需要大量的应用一次性的设备 ， 避免交叉污染的风险 。 ### 未来疗法 **Yushan** [24:42] 了解 ， 刚刚我们提到 Moderna 现在临床实验呢 ， 设计是针对肿瘤手术后切除后的这样的一些患者 。 我知道大家对于肿瘤疫苗的一个非常兴奋的点是在于 ， 我们觉得它可能对于所有的肿瘤患者都提供了一个治愈的希望 。 那从 Moderna 这个设计来说 ， 就我们怎么解读它为什么是针对肿瘤术后的患者 ，以及这个是不是意味着其实不是每一个肿瘤患者都可以从肿瘤疫苗这里获益呢 ？ **英博** [25:10] 目前来看的话 ，是的 ，是只有术后的患者获益是很明确的 ，因为在术后肉眼可见的肿瘤用手术刀就可以清除了 。mRNA 个性化肿瘤疫苗针对的是肉眼看不见的 ， 散落在你组织中的这些 ， 你是没有办法用手术刀清除的 。 这样的话 ， 就需要用我们体内的免疫系统来识别 ，而个性化肿瘤疫苗恰恰就起到了这样一个作用 。 如果原发性肿瘤在的话 ， 那么相当于是两股势力的对抗 ， 一股是肿瘤疫苗加上 PD-1 试图调动免疫系统对它进行攻击 ， 另一方面是肿瘤自身对免疫系统有一个耐受拮抗的作用 。 这一部分目前我们只能说它还没有被完全的验证 ，但是并不代表未来它不可以 。 下面的话是我个人的一个猜想 ， 未来的肿瘤治疗基本上是一把手术刀加一个个性化肿瘤疫苗和 PD-1 的联合就可以搞定了 。 肉眼可见的用手术刀 ， 肉眼看不见的用个性化肿瘤疫苗调动我们整个的免疫系统来对它进行围追堵截 。 对于那些不可手术的怎么办 ？ **Yushan** [26:13] 首先可以先介绍一下什么样的患者那个肿瘤的形态是不可手术的 ？ **英博** [26:17] 因为我不是临床医生啊 ， 首先如果你已经有很多这种转移的多发的 ， 你不可能切的部位太多 。 但是有一点很明确 ， 如果是我们可以用现有的药物对于肿瘤进行降级 ， 首先如果是肿瘤太大的话 ， 那么把它从比如说 4 级降到 3 级 ， 或者是说把它变到可以清除 ， 那么这一类病人就可以又回过头来适用于个性化肿瘤疫苗的疗法 。 还有一种的话是大家认为即使手术切除可能也不会获益 ，是因为已经有很多多发病灶微小病灶的转移了 。 那么这个时候 ， 现在整个个性化肿瘤疫苗就可能改变这一认知 。 从临床医生的角度 ， 我把最大的原发性的肿瘤切除 ，其他的很微小的肿瘤 ， 它的免疫拮抗免疫力还不是很强的时候 ，是不是通过个性化肿瘤疫苗和 PD-1 的联用 ， 我也能起到极大程度上杀死肿瘤 ， 甚至是大大延长这种复发周期的可能 ？ 我觉得它给人带来的想象空间是巨大的 。 **Yushan** [27:19] 嗯 ， 切除一个肿瘤 ， 那它可能有一些微小转移到了身体的其他部分 ，也可能是靠我们的 PD-1 这个药物联合肿瘤疫苗一起去清除其他的身体中的残余 ， 对吧 ？ 就实际上我们用了这个 PD-1 和肿瘤疫苗这个药 ， 它其实是分散在身体各处的 ，是可以围追堵截其他那些逃逸的肿瘤的微小的这些病灶 。 **英博** [27:41] 对 ， 它的本身的机理就是训练我们的免疫系统 ， 使得我们的免疫系统可以识别散落在身体各个部位的肿瘤细胞 ， 你把它当做分散在身体各部分的病毒来处理 。 所以说它叫个性化肿瘤疫苗 ，但是它其实并不是一个预防性的机理 ， 它更多的是一个治疗性的机理 。 **Yushan** [27:58] 明白 ， 我看到 Moderna 它的新闻稿里面 ， 它还提到说它的设计就是因为这个新抗原 ， 它会设计就针对肿瘤患者身上的可识别出来的肿瘤特异的标志物 ， 它说是不超过 34 个 。 ### 新抗原 **Yushan** [28:10] 为什么是不超过 34 个 ？ 这个背后是有什么门道吗 ？ **英博** [28:13] 理论上讲有多少个我们都能做 ，但是当 mRNA 达到一定长度之后， 它翻译成蛋白的效率可能会有所降低 ， 生产的挑战也会大 。34 个的话是上限 ，但是不是生产的上限 ， 只不过是我们认为它是一个风险收益比 ， 这样的话可能是更 make sense。 但实际上还有一点的话是 ， 这个项目的开展是远在 10 年前了 。 那么早期的时候 ，AI 以及各种算法 ， 新抗原的预测并没有那么发达 。 我们当时想的是整个业界啊 ， 即使是只有 10% 的命中率 ，34 个新抗原也好 ，20 个新抗原也好 ， 唯有两个新抗原是可以精准的识别肿瘤细胞的话 ， 那么免疫系统就已经可以去把肿瘤细胞杀死了 。 这跟病毒的抗原的机理是一样的 ， 我们并不需要很多个 ， 我只需要识别你身体的任一个部分 ， 我都可以去识别肿瘤细胞 。 所以说把上限设置到 34 个 ， 只不过是给自己更大的一个空间 。 但是目前的话 ， 随着我觉得 AI 技术的发展 ， 随着预测能力的提升 ，其实我们应该是绝大多数肿瘤的患者并不需要 up to 34 个这样新抗原这么多 。 **Yushan** [29:26] 那反而它识别了这么多的新抗原 ， 然后又都很精准的话 ， 那就说明这个肿瘤疫苗它去猎杀肿瘤的概率就会更高了 ， 对吧 ？ **英博** [29:35] 这里面是有 pros and cons， 就是说量是固定的 。 那么你只做一个新抗原的话 ， 那针对这一个新抗原的免疫反应肯定是最强的 。 如果分散到多个的话 ， 可能每一个反应就没有那么那么强 ，但是也不会说是降低了 30 倍那个样子 。 可是另外一点你说的非常非常的准确 ， 肿瘤细胞为什么抗药性这么强 ，是因为它会逃逸 。 如果我们能覆盖的新抗原越多 ， 那么肿瘤细胞逃逸的几率也就会越低 。 这是人类和肿瘤细胞这样一场斗争中的话 ， 我这个网撒的越大 ， 那么理论上讲肿瘤细胞我就可以杀死的越干净 。 **Yushan** [30:15] 您说那个逃逸 ， 如果我具象点去理解 ， 就相当于说可能我们针对的本来是这个肿瘤身上的这个新抗原 ， 结果它突变掉了 ， 所以就抓不住它 。 但是我们因为抓手很多 ， 所以说就可以更好的抓住它 。 **英博** [30:27] 没错 ， 它一次性突变掉一个新抗原的概率是很高 ， 可是一次你要突变掉 5 个新抗原 ， 我觉得这种概率的话 ， 你可以做个乘法 ， 基本上就变得非常非常低了 。 **Yushan** [30:36] 我们有一个业界大概公认的一个标准 ， 比如说多少个抗原是有 5 个或者 10 个 ， 这多少抗原是一个比较稳的去抓住这个肿瘤的一个底线呢 ？ **英博** [30:48] 每个病人的情况可能都不一样 ， 一个假想就是至少只要能识别一条肿瘤抗原 ， 那么我们的免疫系统就有可能去杀死包含这部分抗原的肿瘤细胞 。 至于要有多少个呢 ？ 防止突变的话 ， 我觉得是需要未来真的这个临床实验随访到很久之后， 我们才能看到是不是要新生的肿瘤细胞 ， 那么是所有的这些新抗原都没有的 ， 还是说新生的肿瘤细胞也可能是包含了这 34 个新抗原的某几个 ，但是实际上它就已经可以避开免疫系统对它的识别了 ， 或者它可以开发出对免疫系统的耐受 。 **Yushan** [31:23] 是的 ， 我们这个还是一个临床的科学 ， 还是需要不断经由这个数据和实验才能看到 。 **英博** [31:29] 没错没错 ， 即使临床实验最后观察到成功 ， 观察到生存期的延长 ， 可能还需要更长的随访期 ， 能给我们提供更多的一些信息以及科学上的判断 。 **Yushan** [31:40] 嗯 ， 然后还有一个问题呢 ，是就刚刚也是针对这个实验 ， 它的设计是针对黑色素瘤的这个适应症 。 ### 扩展适应症 **Yushan** [31:47] 那华尔街二级市场之所以对肿瘤疫苗有这么大的希望和愿景 ，也是因为觉得它可能未来可以覆盖到更广泛的肿瘤的范围嘛 。 那也想请您帮我们理解一下， 首先为什么 Moderna 它先选了黑色素瘤作为一个第一个适应症来研究 ， 然后您觉得它后面再去延展到其他的这个肿瘤类型中可能会遇到什么挑战吗 ？ 还是其实也是大概率会使用的 ？ **英博** [32:15] 为什么选择黑色素瘤 ？ 比如说是它包含了其实是临床 ， 如果没记错的话 ，是 2B 到 4 期的这样一个黑色素瘤患者 ， 它的原理就是因为这一部分患者术后最快 3 个月 ， 慢一点的话一年会有肿瘤复发 。 所以说可以给我们一个 early readout， 就是就是我不需要去等很久很久才知道我这款产品有没有效 。 对于科技公司而言 ， 快速成功和快速失败都可以接受 ， 这样我可以赶紧基于我成功也好失败的经验 ， 我去开发下面的产品 。 但是最难以接受的就是要等了很久之后我才知道答案 。 所以说黑色素瘤等于说是它第一有非常大的市场需求 ， 第二的话 ， 它确实可以给公司提供一个 early readout 的窗口 ， 这我觉得是公司在选择适应症方面一个非常非常明智的 strategy， 一个非常明智的策略 。 而它目前在黑色素瘤上的成功验证了它不是针对某一个肿瘤 ， 它是针对于个性化肿瘤疫苗对于肿瘤杀伤的机理性的验证 。 对于未来其他的瘤种 ， 我们认为只是一个时间问题 。 **Yushan** [33:18] 就是临床实验需要达到它的经验上的进展的时间 。 **英博** [33:21] 对 ， 就是你观察到整个用药患者它的一个受益 ， 这个时间到底有多久 。 所以说 Moderna 很快 ， 我相信也是基于他们在黑色素瘤方面进展的一些临床结果的获取阅读 ， 所以说他们非常快速的也开了非小细胞肺癌的临床三期 。 **Yushan** [33:39] 一系列的这个适应症 ， 对 ， 它接下来比较快速 ， 可能下一个会出现的这个读书的这个适应症是什么 ？ 你们怎么了解吗 ？ **英博** [33:48] 我觉得我们先不要太急着去看下一个适应症 ，因为这个实验的话目前只是一个啊无复发的这样的一个终点 ， 我们还是最后希望它尽快能获得一个正式的获批 ，而这样的话 ， 它的获批代表整个一条路线的打通 ， 就像当年新冠疫苗的获批一样 。 所以说 Moderna 快速就开发了 RSV 以及流感疫苗 ，而肿瘤疫苗也我们相信也会是这样的 。 它代表着不是一个产品 ，不是一个病种的成功 ，是整个 mRNA 技术路线对于整个肿瘤治疗领域的一个巨大的突破和成功 。 **Yushan** [34:20] 是的 ，也非常期待不同的肿瘤 ， 它的现在的标准治疗方案是有很大差异的 。 比如说像胰腺癌 ， 大家都会说它是一个癌王 ，因为现在没有很好的治疗的方案 。 那对于比如说像非小细胞肺癌 ，因为有非常多的关于肿瘤驱动基因抑制性的这样的一些研究 ， 所以其实也是有非常多细分的疗法 。 它的标准治疗方案也在非常快速迭代 ， 当然对于所有瘤种来说都是一样 。 从这个角度来看的话 ， 对于不同的肿瘤 ， 可能它现在标准的治疗方案就在不断的迭代和提升 ， 可能比如术前通过这个药物的治疗 ， 肿瘤可以有一个比较好的控制 ， 那对于它后续的复发肯定也有一个更好的一个预后 。 随着治疗标准的不断提升 ， 那其实留给肿瘤疫苗需要解决的复发问题 ， 它的验证的标准也在越来越提高 。 如果考虑到现有的这个治疗方案 ， 对于肿瘤疫苗来说 ， 您觉得可能更适合的是一些什么样的肿瘤的范围 ，是不是对它的这个应用范围来说其实也还是有一定的局限的呢 ？ **英博** [35:19] 对 ， 它应用范围来说应该没有局限 ， 只不过是对于它的临床设计上来讲的话 ， 会有比较多的一些挑战 。 但是这对于病人， 对于患者来说也是一个好事 。 如果现有的药物已经非常的有效了 ， 那么必然会代表着它的一个生存期的延长 。 如果想证明肿瘤疫苗的进一步获益的话 ， 那就要在这个生存期上有再延长 。 所以说可以证明肿瘤疫苗在现有的基础疗法上也可以使得病人获益 。 这是我觉得临床设计的一个挑战 ， 就是说你要观察的时间可能长 ，但是我们观察到一点 ，因为艾博生物自己也做肿瘤疫苗 ， 包括固定抗原的和个性化的 ， 就是我们发现肿瘤疫苗效果最好的时候 ，是在你的免疫系统还比较健全的时候 。 你不可能在免疫系统已经被化疗放疗药物摧毁之后， 再用个性化肿瘤疫苗期待还能唤起免疫系统的激活 ， 对肿瘤细胞进行攻击 。 有一句话嘛 ， 就是 you can't keep beating a dead horse 免疫系统已经都垮掉了的话 ， 那么个性化肿瘤疫苗也是无处发力 。 所以对于个性化肿瘤疫苗而言 ， 它虽然选择了一个术后切除 ，也就是它的免疫系统是在一个比较正常的状态 。 当然了 ， 根据每一个瘤种病人的情况 ， 医生可能会有不同的判断 ， 包括未来它是不是一个 total 的 game changer。 尽管现有的药物也比较好 ，但是如果把肿瘤切除掉 ， 个性化肿瘤疫苗可以极大的程度上去杀死剩余的这些肿瘤细胞 ， 可以使得无进展的生存期得到巨大的一个延长 。 这一步我们未来也是翘首以盼的 ， 它有可能是改变整个肿瘤治疗机制的临床实验 。 **Yushan** [36:57] 嗯 ， 我觉得我也帮观众朋友们理解一下 ，因为刚刚您说我们一直都在说无进展生存期 ， 那这个是不是意味着其实这个肿瘤疫苗 ， 或者说现在这些癌症疗法 ， 它其实达到治愈还是比较艰难的呢 ？ 因为后面可能还要再进展 。 **英博** [37:13] 正好你提到一下， 刚才就是有一个表述不准确 ， 就是在 Moderna 的这个临床实验中， 它其实用的是无复发 。 **Yushan** [37:20] 无复发 ， 对的 。 **英博** [37:20] 生存期 ，是无进展生存期和无复发还不一样 。 无复发的话 ， 简单说就把肿瘤切除 ， 然后的话肿瘤没有复发 ， 那这样的话 ， 病人实际上是一个 tumor free 的状态 。 **Yushan** [37:30] 嗯 ， 没有肿瘤了 。 **英博** [37:31] 没有肿瘤 ， 那么它对于肿瘤而言 ， 它就是起到了治愈的这样一个效果 。 相比于原来 3 个月到一年之内肿瘤就复发 ， 那么我们对于这一部分的肿瘤患者 ，其实对它生存期的延长是有一个巨大的期待的 。 **Yushan** [37:47] 而且我相信大家听到现在已经知道 ， 这个肿瘤疫苗它不是针对健康人的预防肿瘤的一个疫苗 ，而是针对肿瘤患者 。 但是我们识别这个肿瘤患者之后， 还是有很大的几率后面去可以给它治愈的利用这个肿瘤疫苗 。 **英博** [38:00] 没错 ， 它只不过是用了疫苗的一个机理 ， 更准确的说是用肿瘤疫苗来唤醒激活我们自身的免疫系统去攻击肿瘤细胞 。 所以说这是它被称之为肿瘤疫苗的一个原因所在 。 ### 技术路线 **Yushan** [38:13] 对 ， 然后刚才啊 ， 英博博士您也提到说 ， 就包括像艾博生物 ，其实除了在用这种个性化的肿瘤疫苗的这个技术路线以外， 还有一些像您刚刚说的是固定的抗原的这一些疗法 。 那其实确实在肿瘤疫苗的研发领域里边 ，Moderna 的这一款药物 ， 它采取的是一个个性化的新抗原的一个路线 。 但在这个之外 ，其实还有很多其他的产品 ， 然后其他的公司 ， 包括艾博生物都在做肿瘤疫苗的研发 。 也想请您帮我们盘点一下， 就是现在 Moderna 是第一个临床三期有一个比较积极的结果 ， 那其他的一些公司在临床进展比较靠后， 比较接近上市的这样的一些产品管线中， 哪些公司在布局国内国外的 ？ 他们又是采用一些什么样的技术路线 ， 想要治疗一些什么样的肿瘤类型呢 ？ **英博** [39:00] 首先 ， 肿瘤疫苗的概念不是一个新概念 ，而肿瘤疫苗包括的技术路线也不只是 mRNA 这一条技术路线 ， 它包含了核酸 ， 比如说是 DNA、RNA， 它包含了多肽 。 像最早在美国有一些公司 ， 我就不提名字了啊 ，有些公司已经不复存在了 ， 然后还有用细胞疗法 ， 比如说是病毒载体或者是 DC 这样疗法 ， 这几大类是整个肿瘤疫苗的技术路线 。 然后它的机理可以是固定抗原的 ， 就是 off the shelf。 它的优势呢 ，是比较快捷 ， 马上就可以用 ， 即插即用 。 它主要针对的是一些 driver mutation 驱动性的突变基因 ， 像 EGFR， 像 KRAS。 但是它的挑战就是 ， 首先不是所有的肿瘤病人都一定有非常明确的 driver mutation， 就是突变基因 。其次的话 ，是这些突变基因在人体内已经存在了很久 ， 它是慢慢发展来的 ， 机体可能对它有了一定的耐受 。 但是这样的话 ， 就需要看到底是疫苗的力量更强 ， 还是肿瘤让机体对它耐受的力量更强 。 这两条技术路线 ， 个性化肿瘤疫苗和固定抗原肿瘤疫苗 ， 都是有很多的公司在做 。 我们还统计了一下， 大概一半一半吧 。 技术路线的话是各有优势 ， 如果是 off the shelf 产品就可以做的话 ， 很简单 ， 更快更便捷 ， 成本更低 。 如果是这些都没有的话 ， 那么个性化肿瘤疫苗带来的优势肯定是它的免疫耐受是比较低的 。其次的话 ， 它是一个 individual 的疗法 ， 使得每个病人针对于自身的肿瘤都有了一个更好的治疗的方案 。 但是它带来的挑战就是周期长 ， 成本要高 。 这也是为什么艾博生物在这些年， 我们不断的通过自动化要开发的产品 ， 除了在科学上它是行得通的 ， 就是 scientifically sound。其次的话 ， 它对于中国这套病人群体还必须是 affordable， 让病人可以承担得起这样一个个性化疗法的费用 。 这样的话 ， 我们认为才是一款真正的好产品 。 我们认为我们的产品在价格上是会非常有竞争力的 ， 可以让老百姓都负担得起 。 **Yushan** [41:11] 那除了 Moderna 之外， 还有哪一些国外啊 ， 包括就是国内的这个公司 ， 它现在是在肿瘤疫苗上有比较广泛的布局 ？ 然后那如果是从技术路线来说的话 ， 可以看到比如说明确的不同的派系吗 ？ 还是其实大家都是在两条腿走路这样 ？ **英博** [41:25] 很显然 ，BioNTech 也是在这方面有布局 。 它的路线 ， 包括它的给药的机理 ， 都和 Moderna 不一样 。 目前来讲的话 ， 我们觉得 Moderna 的成功代表了这条技术路线的成功 ，但是不代表其他路线不可以走得通 。 所以说整个的行业还是在一个摸索的阶段 。 我觉得国内有很多公司 ， 国外也有很多公司在做这样一方面的事情 。 大家前赴后继 ， 就是因为我们都看到了肿瘤疫苗在肿瘤治疗方面巨大的潜力 ，以及它对于现有的所有的疗法都可以是一个很好的补充 ，而不是一个竞争者的角度 。 **Yushan** [42:00] 因为其实现在中国的生物科技技术公司的研发创新和技术能力 ，其实都是有目共睹 ，在全球也是越来越卓著的一个地位 。 然后我们也可以看到 ， 领先的这个跨国药企也是来中国疯狂扫货 ， 然后去获得这些中国的 Biotech 企业他们的产品 ，在全球的这些研发权益 。在这个里边 ， 肿瘤疫苗算是其中一个 ，在中国 Biotech 的研发这个生态里边 ， 它的这个能力和比如说美国相比 ， 您现在怎么看待两边的研发能力的比较呢 ？ 中国是比较齐头并进 ， 还是说其实可能还是在技术水平上有一定的差距 ？ **英博** [42:39] 在进度上肯定是有差距 。 **Yushan** [42:41] 嗯 ，因为毕竟临床研发上， 人家已经是三期有一个非常好的 readout 了 。 但是在理解认知上面 ， 我觉得大家的差距并没有想象中的那么大 ， 尤其是现在随着 AI 技术的发展 ， 随着大家对于算法的提升 ， 我觉得甚至是不排除有一定的后发优势 。 同时国内的临床的推广或者临床资源也比较丰富 ， 只要大家坚定了相信选择这条路线的话 ， 那么应该很快就会有一些 positive 的结果 ， 可以在近几年内和大家分享 。 但是另外一点的话 ， 就是个性化肿瘤疫苗 ， 它不是一个产品 ， 它是整个一套算法和工艺 。 所以说国外大药企在扫货也好 ， 或者是来中国并购项目也好的话 ， 它不是简简单单的要拿走一个产品 ， 它要整个要把你的算法工艺都要进行当地化的部署 ， 才能真正去开发个性化肿瘤疫苗 。 因为你很难想象 ，在中国或者在其他地方生产出的个性化肿瘤疫苗 ， 要运到欧洲美国去给那边的病人使用 。 那么这样的话 ， 路程整个的运输的时间 ， 它的成本都会巨大的提升 。 所以说个性化肿瘤疫苗 ， 它包含的所有的这些 ， 都需要进行着一个本地化的部署 ， 尤其是在生产的环节 。 听起来像您提到这里边的算法 ， 包括这一些工艺技术 ， 尤其是算法 ，其实它里面是有非常多的独有的知识产权也好 ，其实我觉得就越来越像这个 AI。 因为我们现在看到中美之间的 AI 之争 ，其实美国也是对中国有很多限制 ， 两边在保护自己的 AI 知识产权上 ，其实都有很大的动力嘛 。 那您觉得尤其对于比如说像肿瘤疫苗这样 ， 它 AI 元素很重 ， 那这个是不是将来也会可能在地缘政治的这个冲突下， 这会不会也是成为一个比较敏感的领域呢 ？ **英博** [44:29] 首先 ， 它用到的算力远远没有我们想象中那么高 。其次的话 ， 就是各个国家都对于自己的人类资源有着很好的保护 。 简单来说就是人类遗传资源不出境 ， 出境需要审批 。 所以说只要在本地化进行了部署 ， 人类的遗传资源测序的资源不出境的话 ， 那么我觉得没有什么真正大的风险 。Moderna 如果是在 2015、16 年可以做的事情 ， 远远 way before 我们说的所谓的 AI 时代 。 您可以想象 ， 它对于算法算力的要求是没有那么高的 。 **Yushan** [45:01] 它不是一个特别高精尖的一个 。 **英博** [45:03] 啊 ， 没错的 。 **Yushan** [45:04] 了解 。其实刚才您也提到肿瘤疫苗安全性上， 好像也是相对比较可控的 。 这块我也想稍微就是展开理解一下 ，因为我们知道像 CAR-T 治疗 ，其实它还是有很大的不良反应的风险 ， 然后也是需要在治疗之后呢 ，是要呃非常紧密的监控和管理的 。 ### 安全性 **Yushan** [45:22] 那对于肿瘤疫苗来说 ， 它现在这个安全性上， 我们是什么样的理解啊 ？ **英博** [45:27] 如果肿瘤患者本身需要住院 ， 那病人就正常的住院就好了 。 如果是肿瘤患者不需要住院 ， 那么几乎肿瘤疫苗可以做到 outpatient care， 就是到医院来打一针肿瘤疫苗 ， 打一针 PD-1， 然后回家 。 **Yushan** [45:40] 从机制上来说 ， 它不会有什么就是可以预见的 。 **英博** [45:43] 它不会有超过 mRNA 其他传染病疫苗的不良反应 。 **Yushan** [45:47] 呃 ， 再给我们科普一下常规的这个 mRNA 的传染病疫苗 ， 它有哪些不良反应 ？ **英博** [45:51] 其实根据临床的报道嘛 ， 无非就是发热 、 恶心 、 呕吐 、 乏力 、 注射部位肿胀这一些头痛 。 但是相对于传统的化疗药物和肿瘤的其他药物相比的话 ， 肿瘤疫苗或者 mRNA 疫苗的不良反应简直是可以忽略不计了 。 **Yushan** [46:08] 比如说个性化新抗原疗法 ， 它是相当于把这个新抗原编码的这个 mRNA 注射到这个人的体内嘛 ， 那它不会引起免疫系统的过激反应吗 ？ 比如说 CAR-T 的话 ， 它可能会有一些免疫系统的过激反应 ， 然后会导致比较严重的这个不良反应 。 **英博** [46:23] CAR-T 的不良反应主要是因为 T 细胞的快速激活 ， 我们简称是 cytokine release syndrome， 就是 CRS。 所以说它的机理是不一样的 。mRNA 的肿瘤疫苗毕竟它是有一个先缓慢注射到体内 ， 然后缓慢表达抗原 ， 然后激活免疫系统 ， 激活 T 细胞 ， 来对它进行识别的一个过程 。 所以说 mRNA 的肿瘤疫苗目前在临床上对于 CRS 或者免疫因子风暴 、CRS 这方面的报道 ， 目前应该是少之又少的 。 我似乎没有了解到很多 。 **Yushan** [46:56] 嗯 ， 从机理上来说 ， 它不会这么快速的剧烈的去引发免疫系统反应 。 **英博** [47:02] 对的 ，而且它是肌肉注射 ， 当然也有静脉注射 。BioNTech 的话是采取静脉注射的方式在胰腺癌 ， 这个还是一个百花齐放的时代吧 ，不是说只有某一条技术路线能成功 。 **Yushan** [47:13] 嗯 ， 对 。 也想请您介绍一下， 艾博生物现在在肿瘤疫苗方面是一个大概什么样的布局 ， 然后什么样的一个思路在做肿瘤疫苗的开发呢 ？ **英博** [47:24] 我们基本上是特异性的肿瘤疫苗 ， 我们叫 TSA tumor specific antigen， 还有的话呢 ，tumor associated antigen。 它们区别就是 tumor specific antigen 几乎是那些 driver mutation，EGFR、KRAS。tumor associated antigen 的话 ， 就是这些抗原是和肿瘤密切相关的 ， 像 NY eso 呀这一些 ， 像 TP53 这一些个性化的肿瘤疫苗 ， 那就完全是这种 neoantigen 了 。 它是每个病人都不一样的 ， 是一段很短的态段 ， 然后把不同的态段串接在一起 。 所以说这三个技术路线我们都在进行的一些尝试 。 **Yushan** [47:59] 我再理解一下， 就是您说特异性的肿瘤突变和一个是 specific， 一个是这个 associate， 就它们这个机理上面这个区别是什么 ？ 再帮我们说一下 。 **英博** [48:07] 是否是 driver mutation。 **Yushan** [48:08] 是否是驱动基因的突变 。 **英博** [48:09] 对 。 **Yushan** [48:10] 嗯 ， 它这个驱动基因再帮大家理解一下 。 **英博** [48:13] 驱动基因的话 ， 简单来说 ， 你的肿瘤的发生就是因为某一个基因的突变 ， 点突变或者多个点突变造成的 。 像非小细胞肺癌和 EGFR 的突变是有明确的证据的 。 然后像胰腺癌 、 非小细胞肺癌 、 结直肠癌跟 KRAS 的突变也是直接相关的 。 但是有更多的肿瘤 ，其实它是没有非常非常明确的 driver mutation 这种驱动基因 。 **Yushan** [48:38] 相当于是因果和关联 。 **英博** [48:39] 对的 ， 只不过是在很多很多的肿瘤患者里面 ， 我们通过肿瘤采样都观察到了这个基因突变的表达 ， 所以说我们把它称之为 tumor associated antigen。 如果是有足够多的病人表达这样一个抗原的话 ， 那么我们就可以针对这个抗原设计一款肿瘤疫苗 。 回过头来 ， 这一部分病人都可以在这种现货型的肿瘤疫苗 ， 它的优势就是便捷 、 成本低 。 **Yushan** [49:08] 那是不是可以理解个性化的新抗原疫苗 ，其实它也就是一种肿瘤相关性的基因突变的一个子集 ，但是它是一个个性化的 ？ **英博** [49:17] 它肯定相关 ， 它是跟每个人相关 。 可能每个人与每个人之间 ， 它的交叉 overlap 就会很低很低 。 **Yushan** [49:25] 对 ， 那刚刚打断您 ， 您在讲的是艾博生物在肿瘤疫苗方面的技术路线和布局 ， 然后请您继续 ， 就是您是怎么去设计这个整个一个肿瘤疫苗的研发 ？ **英博** [49:35] 有突变基因的嘛 ， 就试试突变基因喽 ， 像 EGFR、 像 KRAS。 没有的话 ， 先看 associate antigen。 最后的话 ， 如果真的个性化肿瘤疫苗 ， 我们可以做到把它的周期变到 4 周 ， 目前来讲的话看起来是可行的 。 然后把它的整个一次的生产成本控制在病人可以接受的范围内 ， 那么我们觉得未来可能个性化肿瘤疫苗 ， 它虽说是个性化的 ， 反倒有可能变成一种通用性的疗法 ，因为它几乎是可以不去看病人的肿瘤类型 ，不去看病人的原因 。 所有的肿瘤 、 所有的病人， 我们用个性化肿瘤疫苗可能都会起到一定的疗效 。 ### 成本 **Yushan** [50:15] 那您说这个成本控制在病人可以接受的范围 ， 这个大概是一个什么样的定价水平呢 ？ **英博** [50:22] 嗯 ， 这个不是很方便完全透露 ，但是可以想象 CAR-T 的话 ， 如果是几十万一针 ， 大家对于 CAR-T 的疗效是 。 **Yushan** [50:32] 那百万一针 。 **英博** [50:33] 很认可的 。 但是就是因为它价格的高昂 ， 使得很多老百姓是承担不起 ， 医保也负担不起 ， 那使得它的受众群体就大为受限 。 而且 CAR-T 公司在国内也面临着一个非常非常困难盈利的情况 。 那么从我们的角度来讲的话 ， 如果做这样一款产品 ， 就必须要把它做成是大家可以经济上承受的 。 所以说我们针对这方面做了非常非常多的研究 。 为什么要在这个阶段做这方面的研究 ，是因为你的算法 、 你的生产工艺流程 ， 一旦进入了临床 ， 你就不能再变了 。 那么说未来 5 到 7 年的临床时间内 ， 你整个算法和工艺是不能有任何的更改的 。 所以说必须要在进临床之前 ， 把这套算法和工艺确定下来 。 而且我们必然是有信心 ， 它在未来既可以做到有效性 ， 同时要兼顾经济上的可及性 。 **Yushan** [51:29] 是不是稍微可以帮我们拆解一下， 就是在不透露太多敏感信息的情况下 ，在做个性化的肿瘤疫苗中， 哪一些环节的成本是特别高的 ？ 然后如果您用一个自动化的一个方式和您的优化的一个设计 ， 可以在什么样的方面实现 ， 大概什么水平的结账呢 ？ **英博** [51:47] 这里面的话 ，其实要有很多像我刚才讲一次性的耗材 ，因为要避免交叉的污染 。 这一部分的成本其实是比较昂贵的 。 **Yushan** [51:55] 如果我们用一个 100% 来看 ， 比如说 Moderna 它现在去做个性化肿瘤疫苗的总体成本的话 ， 它大概分布会在什么地方 ？ 然后您觉得什么样的环节可能是有这个结账的 ？ **英博** [52:06] 首先 ， 每一个公司的 CMC 它的工艺都是保密的 ，但是美国的医保系统它可以负担得起添加药 。 基因治疗的产品可以卖到百万美元一针 ，而中国的话 ， 我们自己估算了一下， 大概最多一个几十万的费用 ，不是成本啊 ，是老百姓可以接受的 。 而这样的一个费用 ， 我们认为是一个 lifetime 的 cost。 所以说你把它往回推的话 ， 那么我们认为我要把成本控制在怎么样一个范围内 ， 才能真正的实现既能负担得起 ， 公司又可以实现盈利的水平 ， 就是一个 profitable。其实有的时候做大容易 ， 做小反而难 。 从大哥大到现在的 iPhone， 你要把很多的零部件放在一个很小的设备内 ， 它其实面临的挑战是最大的 。 而我们的话 ， 目前就是可以把整个的生产流程做成一个缩小化的全自动的设备 ， 端到端 ， 从 mRNA 的制备到最后制剂的生产 ， 你按到一个开始键 ， 过几个小时之后， 整个的 mRNA 疫苗就可以生产出来 。 而这样每一次开机 ， 它生产的 mRNA 疫苗几乎是病人整个 lifetime 所需要的整个生存期肿瘤疫苗的量 。 所以说我们觉得目前它的产能 、 它的成本是一个可控 ，而且是一个可持续的一个状态 。 **Yushan** [53:25] 相当于说可能一针下去 ， 一次就可以解决这个问题 ， 后面也不会再复发 ， 这个是我们的一个愿景 。 **英博** [53:31] 一次可以解决一次的问题 ， 还是需要多次的 。 它和 PD-1 是一样 ， 每三周一针 。 **Yushan** [53:37] 啊 ， 对对对 ， 就一个疗程吧 ， 就是整个一个疗程下来 。 我记得那个 Moderna 应该是大概一年左右的一个疗程 。 **英博** [53:43] 基本上差不多了 。 因为回头的话 ， 我们针对不同的肿瘤 、 不同的情况 ，也许疗程也会有长短不一样 ，但好处就是还是回到那句话 ， 病人的一重性是比较好的 ，因为它真的是比较安全 ，不至于说是生活的质量受到巨大的影响 。 **Yushan** [54:02] 是 。 那再说回来这个成本啊 ， 比如说您刚刚提到有取样测序 ， 然后后面要做 DNA 的这个模板 ， 然后再要生产出 mRNA， 再要做 QC 质检 ， 然后最后再回收到这个病人的体内 ， 就这个环节中可能大概它的成本分布 ， 比如说百分之多少 ， 就是大头可能是在什么地方 ？ 然后如果您说有一些自动化啊 ， 或者工艺上的优化 ， 它可能是在什么样的环节造成一些成本上的结账 ？ **英博** [54:26] 刚才其实我稍微讲一下， 大头还是在一次性的这种耗材上面 。 **Yushan** [54:29] 嗯嗯 ， 就全流程中的一次性耗材 。 **英博** [54:31] 对 ， 全流程 。 因为这个部分你如果想要避免交叉污染的话 ， 必须用一次性的 。 这部分的耗材我们认为未来也是有巨大的空间 ， 它的成本会进一步的下降的 。 因为随着需求的上升 ， 耗材生产规模的提升 ， 每一单的成本可能就会大幅的下降 。 你如果说哪一步成本是最高的 ， 我们现在看起来可能它是分散到各个部分 。 而这套自动化的设备的话 ， 它不只是说从一次性耗材的使用上做到了一个优化 ， 它同时对于整个系统的实体积的控制 ， 整个系统中废弃液它的一个控制降到了最低 。 如果没有人工参与 ， 那你把人的这部分成本也节省了下来 。 **Yushan** [55:10] 嗯 ， 节省人这个很好理解 。 您说实体积 ， 然后废弃液 ， 这个是指的在什么环节 ？ **英博** [55:16] 如果是你需要用人来接它流出来的液体的时候 ， 你就要考虑到我接多少 ，是不是最开始这些你不要接 ， 最后面那一段你不要接 ， 这就每一步都会有损失 。 可是如果我们把它设计成自动化控制的话 ， 你可以精准的控制 。 所以说每一步的实体积把它降到最低 ， 那么你整个生产过程中所用到的这种 consumable 的话 ， 或者是它的 raw material， 它的这部分的使用就可以降到最低 。 每一个环节都需要去考虑 ， 最后才能出来一个总体成本上有一个大幅的下降 。 **Yushan** [55:47] 嗯 ， 明白 。 就相当于其实是在每一个步骤都要抠细节 ， 都要把结账给做出来 。 那确实是要在整个路线上都要优化 。 **英博** [55:54] 这是因为也是得益于我们在早些年的一些积累 ， 像公司建立了一套大规模的 mRNA 生产自动化的平台 ，以及包括了 QC，但这个的话是整个一间房间 。 所以说做大容易 ， 做小难 。 你要把那么多的仪器 ， 现在要重新把它做成小的设备 ， 把它放到一个几乎是可以 portable 的这样一套 device 里面去的话 ， 你可以想象它的 engineering 的挑战是比较大的 。 **Yushan** [56:21] 嗯 ， 那您公司在做这个自动化的里面 ，是怎么样可以实现这个工程上的优化 ？ 就是您是有一些什么样的团队来去实现这种 ？ ### 自动化与AI **英博** [56:32] 肯定还是原来做技术开发的这个团队嘛 ， 做过它的放大 。 现在的话是同样的思路 ，但是呢 ， 你要反向思维 ， 把它怎么样子做到最小化 。 然后我们再和外部的一些 partner 来合作 ， 指导他们按照我们的思路设计 ， 帮助我们把仪器做出来 ， 然后我们的不断的测试验证 。 这个过程其实是需要一点时间的 ，但是它的好处是未来可以实现标准化 ， 这样整个一套的生产不再依赖于人， 完全是机器程序来完成 。 所以说它可以做到可复制性 。 如果是临床实验一期二期的话 ， 十几个 、 几十个病人你很容易控制 ， 三期临床实验上千个病人， 最后商业化的上我们是百万级的病人的时候 ， 只能靠一台一台不同的仪器来控制它工艺的可重复性 。 **Yushan** [57:20] 嗯 ， 这里面是不是也需要一些跨界的人才来参与啊 ？ 就不是常规的生物医药领域的人才 。 **英博** [57:25] 我们公司的话 ， 从新抗原的设计的角度 ， 从算法的优化的角度 ， 这方面本身就需要一些 interdisciplinary 的人才 。 所以说我们也邀请了 Moderna 当年负责新抗原算法设计的总裁 Ian， 担任公司的首席 AI， 就是 Chief AI Officer。 然后我们搭建了自己的整个 computational science 的团队 ， 整个团队里面我们还加入了做 automation 的人员 。 这一部分的团队是一个非常非常 unique， 非传统的 BioNTech 的这样一个部门 。 而公司在成长的过程中， 这个部门始终是在扩招的过程中 。 因为我们越来越意识到 ， 从计算科学 、 从 AI 制药的角度 ， 核酸药物是最有可能被 AI 驱动的这样一个产品 ，因为它的底层就是 AUCG 这四个字母 。 它从某种意义上就是一个计算科学驱动的学科 。 这也是我们不断在发展公司内部的计算科学 computational biology 这样一个部门的原因 。 而这里面加入了确实很多 interdisciplinary 的人才 。 **Yushan** [58:28] 嗯 ， 跨界的人才 。 您觉得自动化和 AI 就是整个全流程自动化这样的一个优化方向吧 ？ 这个是一个行业趋势吗 ？ 其他的做肿瘤疫苗公司 ， 包括 Moderna、BioNTech 啊 ， 然后还有其他一些国内这些公司 ， 大家都是在往这个方向去努力的吗 ？ **英博** [58:44] 国外的话 ，Moderna 肯定是这样子的 。BioNTech 的话 ， 目前我们了解的不是特别多 ，但我们猜测应该是 ， 包括它的一些并购 ， 大家都是通过收购 AI 的公司或者算法的公司 。 而艾博生物的话 ， 这边是主要采取了自主搭建的模式 。 从我们的角度来讲 ，AI 离开自动化就是空谈 ，因为 AI 需要的是大量的数据训练 ， 没有自动化的话 ，是不可能去训练出一个好的 AI 模型来的 。 所以说这是公司内部在同时一手抓着自动化 ， 另一方面用自动化的数据来驱动 AI 的发展的一个原因所在 。 **Yushan** [59:20] 那我们再具体聊一聊 AI 在肿瘤疫苗的整个研发和制造过程中， 它现在是在什么样的一些环节有应用呢 ？ **英博** [59:27] 从最开始的抗原序列的预测 ， 到最后 mRNA 序列的优化 ， 甚至未来像在艾博生物的内部 ，在纸质分子的研发 ， 就是递送系统的开发上面 ， 几乎它是贯穿整个核酸药的生产研发的过程中 。 尤其是在更新化肿瘤疫苗 ， 应该是把它开发到了极致 ， 或者它的应用发展到了极致 。 每一个病人的新抗原的序列是算出来的 。 固定抗原的话 ， 像这种 driver mutation， 这是长期的 disease biology 来积累下来的 ， 我们发现的 ， 对吧 ？ 它不需要什么变化 ， 就是在那摆着 。 而个性化肿瘤疫苗 ， 每一个人都是算出来的 ，而算的好坏 ， 算的准确与否 ， 我觉得对你未来的临床实验的结果 ，是病人最后整个的生存期的延长 ， 会有一个举足轻重的作用 。 **Yushan** [1:00:14] 对 ， 然后之前您也提到说这个 AI 其实像 Moderna 它的做这些序列的设计啊 ，其实也是从很多年前就开始了 。 您觉得最近的这一波 ， 包括现在可能 Anthropic 啊这样公司 ， 它也很快就要上市了 ，AI 其实是在突飞猛进的在往前发展 。 您觉得最新的这一些 AI 的技术已经有应用在肿瘤疫苗的这个研发过程中吗 ？ 它是一个大概什么样的 AI 的阶段 ， 和现在的硅谷的 AI 的发展势头是什么样的一个关系 ？ **英博** [1:00:39] 互联网已经成为今天整个社会发展的一个 foundation，在前面一二十年 。 那么未来的话 ，AI 就是这样一个趋势 。 可是 AI 的价值的实现是需要一个出口的 。 前面的话 ， 我们可以看到有很多的工具 ，但是在药物的研发上， 我们觉得 AI 可以实现的价值应该是非常非常大的 。 而在这一部分里面 ， 还是回到整个的药物的种类 ， 比如说小分子蛋白核酸药 ， 那么核酸药是最有可能被 AI 所驱动的 ，因为它是一个完全计算型的药品的设计 ，而不涉及太复杂的三维的结构 。 它有四个字母 ， 所以说计算也不需要太 ， 就是一个四进制的算法 。 不像蛋白一样 ，20 个氨基酸 ， 还有三维的结构 ， 它的算法相对会复杂一些 。 **Yushan** [1:01:23] 会用到现在这些最新的大模型 ， 需要很大算力这样的应用吗 ？ **英博** [1:01:27] 我们曾经考虑过要计算整个 LNP 的排列组合 ，因为公司的投资人很多 ， 像国内的一些知名的做 AI 或者 TMT 领域的投资人， 也有国际上像软银这样投资人。 所以说大家对我们这方面的应用 ，其实都是保持了一个特别积极紧密交流的这样一个态度 。 如果是算整个单个 mRNA 分子 ， 单个纸质分子是可行的话 ， 我们能不能把一个复杂的纸质纳米颗粒 ， 就 lipid nanoparticle 也算出来 ，但大家后来考虑一下， 这个用到的算力将是目前很难很难实现的一件事情 。 可是未来的话 ， 真的这一部分是有可能实现 ， 那么它对于整个核酸药物的发展 ， 将是一个又一次极大的促进 。 目前的话 ， 看起来还有挑战 ，但是科技的发展从来都是把不可能变成可能 。 **Yushan** [1:02:16] 对 ， 区分一下您刚刚说的新抗原的序列这个地方 ，因为它只有四个碱基 ， 所以它的预测可能相对不需要那么高的算力 。 听起来好像也不是一个需要非常复杂的一套 AI 的算法 ，但是您刚刚说这个纸质的纳米颗粒 ， 这个其实相当于是递送这个 mRNA 进到患者体内的这样的一个包裹的一个环境 。 呃 ， 为什么我们需要对这个 LNP 做优化 ， 需要用到这么强大的算力呢 ？ **英博** [1:02:41] LNP 里面最主要的是一个可电离的阳离子纸质 ， 这个纸质分子相当于一个小分子 ， 它运用到算力是有限的 。 可是整个 LNP 的话 ， 涉及到不同的纸质分子和 mRNA 一套自组装的系统 。 目前的话 ， 大家还是用传统的体内体外筛选的方式来选择更好的递送系统 。 显然它的时间成本就会很高 ，因为它需要去做实验 。 如果未来能通过电脑模拟 mRNA 和纸质分子的反应 ，以及在细胞内的释放 ， 可以模拟出整个 LNP 递送的效率的话 ， 那么它会极大极大的加速整个递送领域的发展 。 现在的话 ， 如果是一个 mRNA 可以表达 100 份蛋白分子 ， 随着递送系统的提升 ， 一个 mRNA 如果我们可以通过递送系统 ， 通过 mRNA 序列的优化 ， 可以表达 1 万个蛋白质分子的话 ， 就是它的递送效率再提高 100 倍 ， 那么未来有很多的蛋白分子或者蛋白药物 ， 都可以通过 mRNA 这种形式 ， 可以得到一个更快速的研发 。 **Yushan** [1:03:39] 您说的递送的效率 ， 包括就是去优化这个 LNP 它的这个壳 ， 比如现在在做这个肿瘤疫苗 ， 它是用的是一个现货的 LNP， 还是说针对每一个个性化的 mRNA， 还要去为它设计不同的 LNP？ 那如果要是把它计算更好的这个 LNP， 它是在什么样的环节上有一个优化呢 ？ **英博** [1:03:58] 所以说是个性化肿瘤疫苗 ，但是我们也不希望里面有太多太多个性化的部件和产品 ，因为这样的话 ， 它就面临着更大的复杂性和不可控性 。 个性化肿瘤疫苗 ， 它的个性化的部分只是在于核酸的序列 、 新抗原的预测 ，以及基于新抗原的序列我们生产出来的 mRNA 序列 ， 它的递送系统是固定的 。 而这样的话 ， 你的一套递送系统 ， 面对这么多复杂的不同的 mRNA 的序列 ， 它的长度 ， 必然你要对这套的系统进行着一个非常扎实的开发 ， 使得它能兼容 。 未来的话 ， 如果这部分有进一步的提升 ， 那么我们可能把肿瘤疫苗或者新抗原肿瘤疫苗的剂量进一步的降低 ， 那么它的成本也会进一步的下降 ， 可能给大家带来的不良反应也会得到进一步的控制 。 所以说目前的不良反应已经是完全在一个可接受的范围内 。 **Yushan** [1:04:45] 嗯 ， 了解 ， 这样很清楚 。 既然说到 AI 啊 ，其实有很多硅谷大佬都会说 ， 随着 ChatGPT 大模型的发展 ， 那像 25 年的时候 ，Stargate 这个项目 ， 甲骨文的创始人 ，他觉得将来有了个性化的肿瘤疫苗 ， 就可以在 AI 的帮助下很快的设计出来 ， 整个这个疫苗制造呢 ，48 小时就可以完成 。 包括前两天马斯克针对 Moderna 的临床三期的突破 ，他也说以后疫苗它就变成了一个软件问题 ， 变成了一个 software problem。 您怎么看硅谷的这些技术的先驱者 ，他们对于 AI 在肿瘤疫苗 、 在生物医学中的一个应用 ， 您觉得他们会很乐观吗 ？ 还是您怎么看待他们的这个判断 ？ **英博** [1:05:23] 他们说的没有错 ，在技术层次上， 它就是一个软件的问题 。在另一个方面的话 ， 像我说是一个 engineering 的挑战 ， 这些都可以不断的解决 ，但是还面临着一个就是现有一套监管体系 ， 毕竟是药品 ， 所以说我们对它的监管还是要有一定的要求 。 它的生产放行这个时间相对来说在两周之内 ， 目前来讲还没有一个特别好的办法 ， 可以把这部分时间进一步的缩短 。 所以说从他们讲的计算的挑战和算力的要求 ， 包括算法设计 ， 这些部分确实可以在很短的时间内完成 ，因为它就是一个软件和工程学的问题 。 **Yushan** [1:06:05] 对 ， 您提到监管挑战 ， 那是不是也可以展开讲一讲 ， 就是现在对于一个个性化的肿瘤疫苗来说 ， 监管上可能有什么样的一些区别 ， 然后会导致在监管上产生一些挑战 ？ ### 监管与展望 **英博** [1:06:16] 目前来讲的话 ， 就是从进入到一期开始 ， 你的算法工艺就不能再变 。 可是从生物技术的角度而言 ， 一期和二期临床实验往往还是给你提供进一步改进的空间 ， 你从临床上获得数据 ， 包括回头来优化算法 。 所以说在三期临床之前 ， 你最好是能把所有的可提升的空间再进一步应用 。 但个性化肿瘤疫苗目前来讲 ， 监管是已经对个性化肿瘤疫苗有了很大的突破 ，但是有一些生产工艺流程上的这些要求还是不能变的 ， 就是工艺不能再允许更改 ，因为这会影响到你产品的一个安全性和有效性 。在临床一期 、 二期验证过的安全有效性 ，在三期内你不能重新再 进行一些变更 。 所以说药品有药品自身的一套管理方法 ， 从软件 、 从 AI、 从数据算法上， 它也有不断迭代的需求 。 而这两方面的话 ， 目前我觉得是未来可能我们会需要去跟监管不断讨论 、 不断研究的一个方向 。 **Yushan** [1:07:18] 对 ，以及我想这个里边 ， 尤其是个性化的肿瘤疫苗 ， 它相当于是要为每一个患者去设计针对他的肿瘤的突变的新抗原的疗法 ， 它是在什么层面上去监管 ， 它肯定也没有办法一个人一个人的去监管上怎么去确保这一套算法设计出来新抗原的这个序列 ， 这套 mRNA， 它其实在每个人身上都是可以适用的 。 会不会这里面其实有一些人是更适用 ，有一些人反而是没有那么有效的 ？ **英博** [1:07:44] 就跟现在的药品一样 ， 所有的药品也不是对每个人的疗效都一样 。 第一 ， 监管要保证你这个产品它的安全性 ， 所以说它审批的其实不是一个产品 ， 它审批的是一套平台技术 。 而 Moderna 恰好就是在新冠期间 ， 它证明了它平台技术的一个安全性 ，而在临床一期 、 二期又证明了它在这个给药剂量下整个平台技术的一个可靠性 。 所以说最后有效性的话 ，是在三期临床实验中去获得的 ，但是能否进三期 ， 首先要看你一个工艺的可重复性 ，以及你的安全性 。 **Yushan** [1:08:17] 监管上现在还有很多挑战 ，但是我看到就是也有报道说 ，Moderna 他们其实是希望 2027 年药物就可以上市的 。 那您觉得它这个上市的时间点是一个比较现实的时间点吗 ？ 就是从一个监管的角度来说的话 ， 现在是有一个三期的积极的结果嘛 ， 那他们可能会在今年晚一点的这个大会上公布他们具体的这个临床数据 。 那到上市的时间 ， 就监管的 readiness， 它的这个监管的流程都很清晰 ， 你觉得 27 年我们是可以期待到第一款个性化的肿瘤疫苗吗 ？ **英博** [1:08:47] 我们肯定是很期待这样一款产品能尽早的上市 。 我们也相信从公司 、 患者群体以及监管的角度都有动力去做这样一件事情 。 **Yushan** [1:08:57] 那从现在 ， 您也现在也在做这个研发嘛 ， 那可能也会跟国内的一些监管会不会有一些交流 ， 就是在上市的上面可能在哪些环节会比较有挑战 ？ **英博** [1:09:06] 应该大的挑战是不会有了 ，因为大家都对于平台技术的一个认可 ， 所以说也知道批这样一款产品不是在批一款产品 ，而是在基于平台技术的基础上去看待这样一款产品的研发 。 所以我们目前不认为在国内外在监管上还有真正的一些障碍没有跨过去 。 **Yushan** [1:09:25] 然后我们再来回顾一下， 从 COVID 疫苗到我们现在肿瘤疫苗的演化吧 ，其实应该是说整个肿瘤疫苗有十多年很漫长的研发的进程 ，但是呢 ，在 20 年前后有这个 COVID 疫情 ，mRNA 的这个出现和当时对 mRNA 疫苗的投资 ，其实可能是加速了整个 mRNA 疫苗领域的一个进展 。 也想请问一下您呢 ， 从一个内行角度来说 ，COVID 这一个 mRNA 疫苗的这个研发 ， 对于肿瘤疫苗的研发 ， 它中间会有什么样的产业上啊 ， 或者整个这个行业是有什么助力吗 ？ **英博** [1:09:59] 它对整个平台技术我觉得是有一个巨大的推动的 ， 整个生产工艺 、 生产流程 ， 哪些地方我们可以进一步提升产品的质量 ， 就比如说是进一步提升产品的纯度 ， 降低它的杂质 。 用这样一个在工艺上提升的产品 ， 再去开发肿瘤疫苗或者应用到肿瘤疫苗的产品上， 对于整个肿瘤疫苗产品的质量也是一个巨大的提升 。 **Yushan** [1:10:21] 相当于说借着 COVID 疫苗的生产 ， 相当于做了一次练兵 。 **英博** [1:10:26] 可以这么说 ， 加速了一个技术的成熟 。 **Yushan** [1:10:29] 嗯嗯 ， 还有一个点就是因为您之前也说 ， 为什么先选了黑色素瘤这个试验证呢 ，是因为可能它可以比较快的去验证肿瘤疫苗是不是可以有一个比较好的结果 。 那为什么这个肿瘤疫苗整个的研发 ， 我们看是到了现在才有一个三期的积极的一个结果读出 ， 为什么需要这么多年的时间 ， 这个肿瘤疫苗的研发才可以有一个突破 ，但是相比于 mRNA 疫苗 ，COVID 期间这个疫苗它其实就是很快的制造出来 。 为什么肿瘤疫苗会这么的艰难呢 ？ **英博** [1:10:57] 肿瘤首先它要复杂得多 ， 它不是一个病毒 。 所以说针对一个病毒 ，而且新冠疫苗的话 ， 它的成功也是基于人类以前对于 RSV 疫苗抗原的识别的一个突破 ， 就是我们找到这个 pre-F 的叫抗原序列 。 所以说可以使得针对于新冠疫苗 ， 它的抗原的认定以及新冠疫苗的开发可以迅速的推进 。 而肿瘤的话 ， 它从来都是多病因的 。 再有的话 ， 就是新冠疫苗的临床实验相对来说 ， 当时在大流行期间发病比较高 ， 病例比较容易捕捉 ， 那么它入组也会快 。 而肿瘤的话是需要肿瘤患者的 ， 这里面的话入组了 1,000 多人 ，因为有入组的标准和条件嘛 ， 可能筛选的病人要远远高过 1,000。 你就可以想象 ， 一个是给健康人， 一个是给病人， 健康人的群体是远远远远超过病人群体 。 同时病人的话还要经过大规模的筛查 ，是否适合入组的条件 。 所以说肿瘤产品或者治疗性产品 ， 它的时间就是比预防性的产品要长一些 ， 这也是为什么 Moderna 在新冠疫苗之后最先上市的两款产品是 RSV 和流感 ，而不是肿瘤疫苗 。 而目前来讲 ， 我们肿瘤疫苗的开发现在也只是到了一个有非常积极的信号 red out 的阶段 ， 还没有正式获批上市 。 离正式获批上市其实还是有一段路要走的 。 **Yushan** [1:12:25] 那后面如果这个疫苗可以大规模的生产 ， 那现在看来的话 ， 您觉得主要的瓶颈会在什么样的地方 ，在这个产业化上 ？ **英博** [1:12:33] 最重要的还是要拿出令人信服的数据吧 。 至于工业化 ， 我觉得在现在的一个技术发展的前提下， 应该都不是一个特别大的挑战 。 **Yushan** [1:12:44] 嗯 ， 工程化问题都是可以被解决的 。 **英博** [1:12:46] 没错 。 **Yushan** [1:12:47] 重要还是需要看到疗效 。 **英博** [1:12:48] 啊 ， 对 ， 技术 。 但是呢 ， 这个疗效的话 ，其实它是包含了从一开始算法到最后你生产工艺 ， 然后以及临床的策略 ， 所以把这些方方面面都包括起来 ， 最后一个总体的结果 。 **Yushan** [1:13:02] 嗯 ， 那我们展望一下， 您觉得未来的 5 到 10 年中长期的一个时间 ， 您觉得肿瘤疫苗领域会发生什么样的变化 ， 我们可以期待一些什么样的结果呢 ？ **英博** [1:13:12] 我觉得这款疫苗上市获批之后， 它会整个改变肿瘤病人治疗的现状 。 很多临床医生相信 ， 即使对于 PD-1 低表达的病人， 也可能从 PD-1 的产品中获益 。 如果这款肿瘤疫苗获批 ， 那么我相信会有更多的医生认为 ， 即使是在没有获批的试验证里面 ， 这些病人也有可能从个性化肿瘤疫苗这款产品中获得一个极大的生存上面的获益 。 **Yushan** [1:13:36] 现在这一款疫苗它是针对黑色素瘤嘛 ， 那如果我们把这个时间聚焦到未来的 5 到 10 年， 您觉得是会我们是可以期待 ， 比如越来越多的瘤种它会有这种疫苗的获批 ？ 如果是再落实到具体的一个层面的话 ， 您觉得 5 到 10 年可能会发生什么 ？ **英博** [1:13:51] 5 到 10 年 PD-1 获批的试验证 ， 我觉得 mRNA 肿瘤疫苗都会陆续获批 。 **Yushan** [1:13:56] 哦 ， 那还是一个非常广阔的一个肿瘤的这个病谱呢 。 **英博** [1:14:00] 是的 。 **Yushan** [1:14:00] 嗯 ， 好的 ， 那刚才我们的整个讨论中， 您觉得还有哪一些可能我们还没有覆盖到 ，但是您觉得也对于这个肿瘤疫苗的领域非常重要的点吗 ？ **英博** [1:14:09] 问的已经非常详细了 。 我们讨论了从机理 、 机制 、 工艺 、 监管的挑战 ，以及未来的预期 ， 这也是我在 Moderna 这样一个三期临床结果公布之后的话 ， 可能做的最深入的一次探讨吧 。 **Yushan** [1:14:24] 嗯 ， 太好了 。 好的 ， 那我们今天的这个访谈就到这里 ， 非常感谢英博博士的时间 。 **英博** [1:14:29] 好的 ， 谢谢 ， 谢谢你 ， 谢谢大家 。 **Yushan** [1:14:31] 谢谢 。 以上就是我与英博博士关于 mRNA 肿瘤疫苗的对话 。Moderna 这次三期读出 ， 为个性化新抗原 mRNA 联合免疫检查点抑制剂这条路线提供了迄今最强的临床验证 ，但这场竞争才刚刚开始 。BioNTech 同样在推进个体化新抗原疗法 ，在一线癌这个最难啃的癌种上， 早期研究已经观察到持续数年的免疫应答 ，但真正的疗效还需要三期临床试验验证 。 与此同时， 现货型路线也在同步推进 ，Julicio 针对共享 KRAS 突变开发疫苗 ，但最新临床二期研究在总体人群中并没有达到无病生存期主要终点 ， 只在部分亚组中看到积极信号 。 事实上，Moderna 和 BioNTech 都同时布局了个性化和现货型的肿瘤疫苗产品 ， 国内包括艾博生物 、 云顶新药等公司也在同步押注这两种不同方向 。 不过 ， 资本市场的热情往往跑在完整数据前面 。 到我们录制这期节目为止 ，Moderna 公布的还只是临床三期试验的初步关键结果 ， 试验达到了主要终点 ，但具体的 HR 风险比以及不同患者亚组的结果都还没有披露 。 这些数据将进一步告诉我们疗效到底有多显著 ，以及获益在不同患者中是否一致 ， 要等之后的学术会议中进一步披露 。 而在公布结果暴涨之后的几个交易日里 ，Moderna 的股价也已经回吐了部分涨幅 ， 市场同样在等待完整数据 。 一款药从临床三期取得积极成果 ， 到真正获批并进入临床使用 ， 中间仍然要经过完整数据披露和监管审评 。 对于这些不确定性 ， 身处这个赛道的英博博士在节目里也提醒我们保持审慎 。 肿瘤疫苗值得期待 ，但它的答案还需要时间 。 以上就是我们这期节目的全部内容了 ， 大家也可以在 B 站与 YouTube 上观看这一期的视频播客 ， 欢迎大家在视频渠道或者小宇宙 Spotify、 苹果播客上持续关注我们 。 我是 Yushan， 感谢大家的收听 。 --- 本节目库由 PodHood（https://podhood.com）提供支持——播客网站平台。